對蛇毒自我免疫的反應

本文是東卡羅萊納大學布羅迪醫學院的肖恩布希博士對前文「用蛇毒自我免疫」的回應。 經許可轉載。

2016年7月4日 – 晚上7:30

親愛的雷：

感謝您對蛇毒自我免疫技術的最新進展所做的精闢總結。您的見解適用於多種蛇咬傷幹預措施，從萃取器到Fab抗蛇毒血清均適用。

我同意自我免疫從未真正接受過科學方法的檢驗。簡而言之，科學方法包含以下步驟：（1）提出問題；（2）了解已知資訊；（3）提出假設；（4）檢驗假設；（5）分析結果；（6）得出結論－即接受或拒絕假設；（7）報告研究成果（尤其要詳細說明研究方法。研究方法必須以其他科學家能夠重複實驗的方式進行報告）。

許多理論乍看之下似乎合情合理，但經過假設檢驗後卻被證明是錯誤的。例如，曾被荒野醫學會推薦的「毒液抽吸器」就接受了假設檢驗。兩項同時進行的實驗得出結論：「蛇咬傷抽吸裝置並不能清除毒液－它們只是把毒液吸進去而已。」[Bush SP. Annals of Emergency Medicine. 2004. 43(2): 187-188.]

一項嚴格設計的人體實驗解決了另一個長期爭論。 Fab抗蛇毒血清對銅頭蝮蛇咬傷有效。 [Gerardo CJ 等。早期使用Fab抗蛇毒血清與安慰劑加可選補救療法對銅頭蝮蛇咬傷後復健的療效比較（摘要）。 Toxicon。 2016。117：102。 ] 我招募病人參與了這項多中心臨床試驗。這項研究最有趣的地方在於它是安慰劑對照的。

以下是另一項涉及有毒動物的多中心安慰劑對照試驗：“Dart RC、Heard K、Bush SP 等。Analatro® [抗黑寡婦（Latrodectus）馬免疫 F(ab')2] 治療全身性黑寡婦中毒患者的 III 期臨床試驗（摘要）”，將於 9 月在北美臨床毒理學大會上發表。

臨床科學的黃金標準是前瞻性、雙盲、安慰劑對照的隨機臨床試驗（RCT）。

為什麼這些研究採用安慰劑對照這一事實在蛇毒自我免疫的背景下如此引人注目？這意味著，在自願參與自我免疫實驗的志願者群體中，可以符合倫理地進行安慰劑對照研究。

有很多事情要考慮…

首先，上述隨機對照試驗使用的是毒性極低的毒蛇，這很可能是它們獲得倫理批准的原因。此外，倫理審查還要求研究人員使用具有臨床意義的終點指標，例如特定時間間隔的疼痛評分或肢體功能。就目前而言，這些對於自我免疫來說都很容易做到。

此外，還有一些臨床上重要的問題需要解答。抗蛇毒血清對銅頭蝮或黑寡婦蜘蛛咬傷是否有效？這一點至關重要，因為抗蛇毒血清存在副作用和費用。另一方面，咬傷可能導致殘疾或頑固性疼痛。有時咬傷本身會導致死亡，但有時對抗蛇毒血清的過敏反應也會導致死亡。

此外，目前美國存在阿片類藥物（止痛藥）過度處方和濫用的流行現象。如果抗蛇毒血清能夠減少鴉片類藥物的需求量和成癮風險，那將是一件好事。

改變臨床實務並非總是需要黃金標準實驗。只需少數不良後果就足以否定一種藥物或急救措施。有時甚至只需要一個病例。例如，1990年代初期曾出現一例因黑寡婦蜘蛛抗毒血清引起的致命性過敏反應。同時，醫學界尚未發現任何因黑寡婦蜘蛛咬傷致死的病例。因此，大多數臨床醫生乾脆不使用抗毒血清治療黑寡婦蜘蛛咬傷。他們認為治療本身比疾病更糟。

有些事情看起來如此違反直覺，以至於你甚至不應該去做實驗，例如切割和吸吮、電擊、冷凍療法……然而，所有這些都曾被考慮用於治療蛇咬傷。

布萊恩·弗萊的這句話很棒：“軼事的複數形式是軼事集（anecdotes），而不是數據（data）。”

然而，在累積了足夠多的個案之後，你確實可以獲得數據。首先，你會得到一系列病例。其中一些會發表在同行評審的醫學和科學文獻上。但這並非黃金標準，也並非真正運用了科學方法（除非你能找到某種方法與歷史對照組進行比較）。如果你觀察到很多個案，例如幾十個或幾百個，最終你可能會進行回顧性分析。儘管如此，回顧性研究仍不是最嚴謹的科學方法。但是，回顧性研究有助於提出待檢驗的假設。現在，我們離運用科學方法回答問題又更近了一步！

即使是軼事也是一種觀察。病例報告可以改變臨床實務（如上所述）。反之亦然：隨機對照試驗（RCT）並非總是能改變臨床實務。我對Anavip的遭遇仍然感到震驚。在毒蛇領域，商業決策和法律訴訟有時會凌駕於最佳醫學之上。 [Bush SP, Ruha AM, Seifert SA…等…Boyer LV. Comparison of F(ab')2 versus Fab antivenom for pit viper envenomation: A prospective, blinded, multicenter, randomized clinical trial. Clinical Toxicology. 2015. http://dx.doi.org/10.3109/15563650.2014.974263 ]

這些只是任何想要嘗試用蛇毒進行自我免疫的人都會面臨的部分挑戰。飼養毒蛇的人通常不信任醫生，醫生通常也不信任飼養毒蛇的人。雙方都有各自的理由。我知道這一點，因為我既是醫生又是毒蛇飼養者。

我也是一位資深的臨床科學家，發表過大量論文。如果您想了解更多信息，可以在PubMed上搜尋Bush SP。

如果我們想要回答雷·摩根提出的問題，我們就必須「用科學徹底解決這個問題」。 [《火星救援》] 我們也必須用醫學手段徹底解決這個問題。

讓我們一步步了解科學方法。假設我們要進行一項關於蛇毒自我免疫（SISV）的實驗。參與實驗必須保持開放的心態，盡可能避免偏見。我們需要獲得倫理審批（例如，透過機構審查委員會）。我們需要獲得將蛇毒作為研究性新藥的批准。我們需要選擇一種蛇毒。我們選擇這種蛇毒應該有充分的理由。我認為最好從單價免疫（即單一物種）開始。我們應該使用盡可能簡單的蛇毒。我們需要提出一個研究問題和一個有意義的假設。我們需要確定樣本量。實驗組和對照組必須相似。任何曾經大量接觸過所選蛇毒的人都必須被排除在外，儘管這可能存在一些例外。例如，被蝰科蛇咬傷的人可能仍然有資格參與一項涉及眼鏡蛇科蛇的研究。或許被束帶蛇咬傷的人也可以納入研究。我們需要明確「暴露」的含義。是指自然注射還是人工注射毒液？還是指接觸蛇類？順便一提，我從未被劇毒蛇咬過。我們會盡量做到對受試者不知情，不知道哪一組接受的是毒液注射，哪一組接受的是安慰劑。如果毒液在低劑量下就能產生明顯差異，那麼做到這一點可能比較困難。在這種情況下，這將是一個限制。所有科學實驗都有其限制。儘管如此，我們仍將盡可能嚴謹地進行實驗。我們會仔細收集數據，進行分析，並得出結論。我們希望能在同行評審的醫學期刊上發表研究成果。

有些實驗無法進行。例如，對於罕見疾病，很難招募到足夠的受試者（即樣本量不足）。這對珊瑚蛇的研究來說是一個挑戰。稍後會詳細討論…

蛇毒中毒還有另一個獨特的挑戰，使得人們難以對其產生主動免疫力。例如，某些疫苗，例如病毒疫苗，在病毒複製期間，免疫系統有機會做出反應。這是一個相對緩慢的過程。相比之下，蛇毒中毒可以在很短的時間內注入大量毒液。免疫系統沒有時間「記住」這些毒液，它必須立即做好應對大量毒液的準備。本質上，自體免疫者必須始終保持完全免疫狀態，才能應對蛇咬。這就需要頻繁的加強免疫，可能需要每2到4週接種一次。

用於免疫動物以製備抗蛇毒血清的方法是專有的。 SIers 既不願意也無法分享他們的方法。這些都增加了挑戰，但我相信我已經掌握了大致的方法。例如，我認為大約需要 6 個月的時間。

我歡迎建設性的建議。只有透過他人的批評，我才能發現理論中的漏洞。一旦發現漏洞，我就可以進行修補，或者（如果確信的話）放棄實驗。

現在讓我們從醫學角度來探討一下。當然，我們需要密切監測實驗過程。所有應對最壞情況的準備工作都必須立即到位（包括但不限於）：合適的抗蛇毒血清、腎上腺素、氣道和備用氣道設備、苯海拉明、醫生和護士。任何一位合格的急診醫生和任何一位合格的註冊護士，只要所有藥物和設備都觸手可及，都能在過敏性休克發生時及時處理。

醫學實踐既是科學，也是藝術。再加上委員會、行政人員、保險公司、律師等等，就構成了一場你能想像到的最奇特的「舞蹈」。然後還有病人……你們很多人都知道被異域毒蛇咬傷有多難受。醫生往往不知所措。他們應該相信一個非法持有毒品的病人的醫療建議嗎（即使這些建議完全正確）？

醫生在缺乏證據的情況下該怎麼辦？關於響尾蛇Fab抗蛇毒血清對矛頭蝮蛇類咬傷的交叉保護作用，我們又了解多少？知之甚少。相關的實驗尚未進行，只有一些零星的病例。我曾參與過幾例病例的治療。最近，我協助一位毒理學家在伊利諾州使用響尾蛇多價免疫Fab（綿羊來源）處理了一例巴西矛頭蝮（Bothrops moojeni）咬傷。我還參與撰寫了一份關於內布拉斯加州巴西矛頭蝮咬傷病例處理的病例報告。這幾乎就是我對該蛇種的全部經驗。此外，我還曾作為專家證人參與過一起俄亥俄州使用Fab抗蛇毒血清治療烏魯圖蛇咬傷失敗的法律案件。在回顧該病例時，我開始思考失敗的原因究竟是療效不佳還是劑量問題。幾年後，我的急診室——你知道的，就是「毒液急診室」。真正的毒液急診室－接診了一例烏魯圖蛇咬傷患者。我用急診室現有的抗蛇毒血清 CroFab 治療了那位病人。同時，我一直在尋找更具針對性的抗蛇毒血清，但沒能及時找到，甚至連過期的響尾蛇多價抗蛇毒血清（Crotalidae）也沒找到。即便找到了，我（應該）用嗎？總而言之，我在夏威夷毒液週會議上報告了這個病例，摘要已經發表[Bush SP, Phan TH: Experience with Crotalidae Polyvalent Immune Fab (Ovine) for a non-North American Rattlesnake Envenomation. Presented at Venom Week, Honolulu HI, 2012. Toxicon 2012.2.2.2.所以現在我們有了兩個數據。我們能得出什麼確切的結論嗎？不能。但是，如果出現更多病例，最終我們會得到一系列病例。也許可以進行薈萃分析，並以此為基礎進行研究。

我對最知名的自我免疫者（除少數例外）最大的批評是，他們不以可重複的方式發表甚至分享他們的方法。這並非科學，也對除了自己以外的任何人沒有幫助（即便有幫助的話）。自我免疫之所以看起來有效，有很多原因。有些蛇咬是乾咬。乾咬率因蛇科甚至蛇種而異。 （例如，澳洲眼鏡蛇科的乾咬率很高，而響尾蛇的乾咬率很低——根據我的經驗和研究，低於10%）。此外，在相當一部分具有臨床意義的咬傷中，只有極少量或中等量的毒液被注入。誰知道這些人中有多少人無論是否進行自我免疫都能安然無恙。再者，自我免疫者通常使用圈養的蛇，並以人為的方式進行「咬傷」。他們可能會將蛇牙壓在皮膚上，這可能會以某種方式限制毒液的流動。

人們可能會認為自體免疫可以減輕毒液中毒的部分症狀。動物會對毒液產生免疫力，人類為什麼不行？然而，即使是現代的響尾蛇Fab抗蛇毒血清也無法完全消除毒液中毒的症狀（例如肌束顫動）。這或許是因為抗體因為某些原因無法辨識某些成分，或是用於研發抗蛇毒血清的物種並非響尾蛇，又或許是其他種種理論。我一直很懷疑為什麼響尾蛇Fab抗蛇毒血清對Crotalus helleri的療效不如對Crotalus scutulatus，並提出了一些自己的理論。 [Bush SP等：響尾蛇科多價免疫Fab（綿羊）抗蛇毒血清對南太平洋響尾蛇（Crotalus helleri）中毒有效。 《急診醫學年鑑》。 2002；40(6): 619-624。 ]

科學偶爾會帶來飛躍式的進步，但更多時候是循序漸進的。我不建議從蝽屬昆蟲入手。因為要獲得倫理審批，對人類受試者進行前瞻性幹預實驗，且實驗結果以死亡率或手指缺失為指標，是很難的。

Ray也提出了一個很好的問題，即「抵抗力」與「免疫力」以及「自我接種」與「自我免疫」的區別。當我們給被蛇咬傷的病人注射抗蛇毒血清時，我們只是給予病人抵抗力，還是給予被動免疫？或是其他什麼，例如耐受性？正確的術語是什麼？我認為是被動免疫。當自我免疫者使用蛇毒來增強免疫力時，我認為他們的目的是產生主動免疫。這其中存在一些問題，我稍後會詳細闡述…

某些動物體內含有蛋白酶抑制劑，這使它們對毒液具有一定的抵抗力。自我免疫者是否也會產生蛋白酶抑制劑呢？我對此表示懷疑。

「接種」這個詞不錯，但「免疫」或「疫苗接種」也行。或許稱之為「亞臨床中毒」比較合適。我之所以提到英國的說法，是因為這部分是語意上的問題，部分也是實際情況的問題。

不管我們怎麼稱呼它（例如「自我注射」），我們或許可以考慮讓一位性感護士來注射毒液、毒素、免疫原，或者隨便你怎麼稱呼它。我們可以就語意展開一場辯論，但我們想做的是實驗，對吧？我說的「性感護士」其實有點「性別歧視」——我指的是我的妻子（當然）。她確實是一名護士，而且她確實很性感。你們中的一些人可能更喜歡性感護士（男的或女的——隨你們喜好）。不過抱歉，我們不考慮跨性別護理師——只是因為她們可能在北卡羅來納州使用公共廁所比較困難。政治是不是很尷尬？

再給雷和其他人補充一點：如果我們選擇合適的物種，就可以避免腎損傷。為了確保萬無一失，我們會為實驗對象補充額外的液體。肝臟的恢復能力出奇地強，而且很少有毒液直接作用於腦組織（儘管出血、血栓或低血壓等繼發性損傷的風險確實存在）。毒液對血液的「稀釋」作用有利有弊。稍後會詳細討論…

還有更多醫學方面的問題：無菌操作技術可以降低細菌感染的風險，而且蛇毒具有抑菌作用。目前已知蛇咬傷不會傳播病毒（例如，你不會因為被蛇咬傷而感染狂犬病）。然而，如果你更進一步，開始討論將自體免疫者的血清輸注給其他被蛇咬傷的人，那就需要考慮很多病毒（愛滋病毒、肝炎病毒等等）。此外，還有血液相容性的問題。我現在甚至都不想再深入討論這個問題了。這聽起來就像是江湖騙術。

雷說用蛇毒進行自我免疫“…至今還沒有人因此喪命…”，這讓我非常驚訝。真的嗎？這很有意思。抗蛇毒血清倒是造成過死亡。真正的蛇咬傷也造成過死亡。

值得注意的是，私人實驗室裡沒有人會自我免疫。是因為過敏在人群中非常普遍嗎？這倒是一個合理的解釋。還是因為自我免疫被認為是偽科學？嗯，這或許可以透過科學來解決。對毒液過敏，或透過自我免疫過程產生毒液過敏，都是真實存在的風險。過敏是一種免疫反應。過敏性休克，或者說I型超敏反應，就像打了興奮劑的免疫反應。其實這麼說不太恰當。類固醇正是用來治療過敏反應的。

如果你被蛇咬傷後來我的急診室，我會迅速提供專業、完善的急救方案。可惜的是，並非所有急診室都能做到這一點，尤其是對於罕見蛇咬傷。並非所有急診室都會費心學習、演練、儲備相關知識等等。

至於如何取得用於自我免疫的毒液，無需自行提取。有一些機構，例如國家天然毒素研究中心，可以提供您所需的毒液。

我可以想像，在某些情況下，自我免疫是最佳解決方案，或比被動免疫（使用抗蛇毒血清）更可取。例如，美國唯一市售的珊瑚蛇抗蛇毒血清已經停產，即將售罄。截至撰寫本文時，還沒有人能夠找到替代方案。那麼，美國食品藥物管理局（FDA）做了什麼呢？將有效期限延長了10多年。你會想服用過期10多年的藥物嗎？你會喝過期10年的瓶裝水嗎？珊瑚蛇抗蛇毒血清正在研發中，但蛇咬傷藥物在FDA的審批過程中進展緩慢，如同蝸牛爬行（或更確切地說，如同蛇爬行）。我聽說Coralmyn可能對黃褐珊瑚蛇（Micrurus fulvius）無效，因為它使用的是黑帶珊瑚蛇（M. nigrocinctus）的抗蛇毒血清。我認為這一點尚未經過實驗驗證，我已經主動提出協助進行相關測試。至少還有一種珊瑚蛇抗蛇毒血清正在研發中[https://www.clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT01337245?term=coral+snake&rank=1]，但研究人員尚未透露更多資訊。我感覺招募工作進展緩慢。這意味著這項研究需要很長時間才能完成。也許我應該搬到佛羅裡達州幫忙招募受試者？或者我應該考慮自我免疫。對於飼養東部珊瑚蛇的動物園管理員，或者喜歡在第五屆毒液週活動中展示珊瑚蛇的「本土蛇類展示區」飼養員來說，對東部珊瑚蛇毒液進行主動免疫或許是明智之舉。就目前而言，我只能說我的展示區裡有所有北卡羅來納州本土的蝰蛇。我希望我的展示區裡能有北卡羅來納州所有有毒的蛇類。由於毒液會影響突觸，因此在麻痺發生之前註射抗蛇毒血清至關重要。還有什麼比持續主動免疫更好的方法呢？不過，在實驗設計方面還有很多問題需要解決，例如如何衡量結果？肺功能研究？歷史死亡率？還有其他方法嗎？

這裡還有另一個想法。比較一下用銅頭蝮蛇毒液進行自我免疫的受試者和用安慰劑進行自我免疫的受試者。逐漸增加毒液劑量，直到對照組的受試者無法耐受毒液的副作用。當然，也要設置一個抗蛇毒血清的補救組。

然而……我們為什麼要這麼做？請考慮以下幾點。在美國，一個療程的抗蛇毒血清至少要花費15,000美元（即使是銅頭蝮蛇咬傷，無論是否使用抗蛇毒血清，其存活率都高達99.96%），而響尾蛇咬傷的費用很容易超過100,000美元。這僅僅是抗蛇毒血清的費用。有時保險公司不予報銷，或只報銷部分費用。我們知道抗蛇毒血清安全有效，但價格卻高得離譜。如此高的費用迫使人們採取極端措施。我曾對一位帳單超過25萬美元的病人說：「別付了。」如果操作得當，自我免疫不是更便宜嗎？許多蛇毒都很便宜。只需查看美國國家毒物控制中心（NNTRC）的價格表即可。如果能繞過大型製藥公司、龐大資金等等，豈不是更好？

有大量證據表明，蛇毒含有許多對人類有益的藥理成分。例如，全蛇毒可用於製造抗蛇毒血清。此外，許多藥物最初都源自蛇毒：用於降低高血壓患者血壓的血管緊張素轉換酶抑製劑（ACE抑製劑）是從矛頭蝮（Bothrops jararaca）中發現的；用於在球囊血管成形術後保持心臟動脈暢通的依替巴肽（Integrilin）是從侏儒響尾蛇（Sistrurus miliarius）中發現的。因此，源自侏儒響尾蛇毒液的藥物可以預防術後心臟病發作。這讓我很興奮，因為這種蛇原產於北卡羅來納州！這太酷了！我今年50歲，每天服用一片小劑量阿斯匹靈，因為這是我的醫生建議的。一級證據支持這種做法。如果我每天服用少量侏儒響尾蛇毒液呢？這比吃一片小劑量阿斯匹靈刺激多了。還有其他研究，你可以在PubMed上搜尋Markland FS。如果你懶得去查，那就直接看這篇文章[http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16707922]。簡而言之，這位研究者一直在研究銅頭蝮蛇毒液中的抗扭曲素（Contortrostatin）對乳癌和卵巢癌的活性。

如果發現一群用銅頭蝮蛇毒液進行自我免疫的女性，她們的癌症發生率比一般人低，那豈不是很酷嗎？我現在只是在做夢…

無論之前發生過什麼，無論是否公開，都未能解決這場爭論。我同意雷的觀點，目前的做法對解答它所提出的問題毫無幫助。

讓我們來做實驗，並且要做好！

關於這個主題我還有很多想法，但我現在最好出去看看煙火！

未完待續。但願如此！

肖恩

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